Основным изменением в геймплее стала смена главного героя. Теперь игрок берёт под свой контроль Неро. Его главной особенностью является его демоническая рука, известную как «Devil Bringer», которую он использует как в бою, хватая противников, так и при решении головоломок и простом прохождении, перемещаясь по специальным сферам, цепляясь за них рукой. По мере прохождения Неро получает разные способности для своей руки, такие как использование трамплинов, использование вращающихся лезвий, притягивание врагов и другое. Руку можно улучшить. Также она используется в битвах с боссами. После оглушения босса, Неро может нанести ему сильные повреждения с помощью руки. В остальном геймплей остался прежним, хоть и потерпел изменения. Неро не может использовать стили, как Данте, так как вместо этого он использует руку. Меч Неро, Красная Королева, оснащён мотором, который можно заводить, тем самым заряжая меч и используя его для более мощных атак. Чем мощнее атака, тем больше делений зарядки будет тратиться. Неро использует двуствольный револьвер, Голубая Роза, который является альтернативой парным пистолетам Данте. Используя руку, Неро способен заряжать пистолет энергией для более мощных выстрелов. Красная Королева, Голубая Роза и демоническая рука — единственные виды оружия у Неро, так как он не собирает души убитых боссов. Также Неро может призывать демона, что является уже знакомым режимом «Devil Trigger». В нём Неро исцеляется, а также наносит больше урона.
Всё оружие можно улучшить в меню покупок. Теперь в игре появилась новая валюта — Гордые Души. Именно на них игрок должен покупать всё улучшение для вооружения и новые способности для персонажа. Классические же сферы теперь тратятся только для покупки предметов. Души игрок получает в конце каждого уровня. Их уровень зависит от оценки, полученной за прохождение уровня. Критерии оценок снизились до трёх: время прохождения, стиль и собранные шары. Игрок также может выбрать автоматическую покупку навыков под свои требования. Также есть возможность вернуть навык, получив обратно свои Души. По мере покупки одних навыков, цена на другие растёт.
Помимо игры за Неро, игрок также получит возможность сыграть за Данте. Игра за Данте также изменилась по сравнению с Devil May Cry 3. У Данте сразу имеются все четыре стиля, и игрок может сам переключаться между ними прямо во время боя. Позже Данте получит новый, пятый стиль «Dark Slayer», используя Ямато своего брата, Вергилия. Однако теперь стили не улучшаются за их умелое и частое использование. Вместо этого игрок использует Гордые Души в меню закупки, покупая новые «уровни» стиля и получая новые способности. При прохождении за Данте, все накопленные Души и сферы переходят от Неро к Данте, но это не влияет на купленные способности Неро — они по прежнему имеются и их не нужно перепокупать. Данте может собирать души убитых им боссов, получая новое вооружение.
В игру добавили режим «Bloody Palace», где на протяжении 101 уровня игроку нужно уничтожать демонов и боссов. Также в игре есть архив с полной информацией обо всех персонажах, врагах, оружии и предметах в игре. Помимо этого имеется краткий пересказ истории серии, где в кратце описываются события первых трёх игр.
Сюжет
Действие игры разворачивается в городе Фортуна. Жители города поклоняются рыцарю Спарде, прославляя его как Бога. Главным в городе является «Орден Меча», во главе которого стоит Его Святейшество — Санктус. Также в ордене служат множество рыцарей, среди которых — главный герой игры, Неро. Помимо Неро в Ордене в ордене служит Кирие — возлюбленная Неро, а также её брат — Кредо.
Во время одного из молебна, в храм врывается Данте, сын легендарного рыцаря Спарды. Он стреляет в Его Святейшество и начинает массово уничтожать остальных рыцарей. Когда оставшиеся помогали вынести Его Святейшество из храма, Неро вызвался задержать убийцу, пока Кредо не приведет подмогу. После непродолжительного боя Данте отступает.
Улицы Фортуны объяты пламенем, а жители гибнут от нескончаемого полчища демонов. Неро решает догнать охотника и разобраться, почему тот напал на Орден. Он бросается в погоню, пробираясь через тёмные закоулки Фортуны. Он проходит через мост к шахтам, однако его путь преграждает демон Бериал — владыка адского пламени. Неро без особого труда заставляет демона отступить. Пройдя через заснеженные горы к входу в замок, Неро встречает незнакомку, которая зовёт себя Глорией и представилась как новичок в ордене. В замке Неро находит несколько новых артефактов, а также нового демона — Баэля, которого Неро без труда отправляет назад в преисподней и закрывает портал. Проделав отверстие в огромной картине на стене, Неро пробирается в тайную лабораторию.
Тем временем Санктус «возрождается». Кредо сообщает ему, что он отправил Неро в погоню за Данте. Санктус велит собрать всех для церемонии. Сам же Неро в тот момент уже добрался до лаборатории Агнуса. Тот направляет на Неро свои творения, но это не спасает его. Но увидев руку Неро, агнус понимает, чего ему не хватало. Он рассказывает Неро о том, что на самом деле нужно Ордену — открыть врата в Мир демонов. После этого Агнус направляет на Неро демонических рыцарей, которые почти убивают Неро. Однако силой руки Неро удаётся заполучить Ямато — катану Вергилия, наделённую огромной силой, которая пробуждает в Неро демона. Пройдя через лаборатории, Неро выходит к лесам.
Во дворце состоялся совет. Агнус врывается в зал и объявляет, что внутри Неро заключена демоническая сила. Его Святейшество приказывает Кредо найти Ямато и привести Неро во дворец. На поиски Данте же отправляют Глорию. Сам Неро тем временем пробирается через джунгли, где его пытается убить очередной демон — Ехидна. Закрыв очередные врата, Неро добирается до дворца. На его пути встаёт Кредо в образе демона. Неро ничего не остаётся сделать, кроме как биться. В этот момент появляется Кирие, которая видит, как Неро избивает Кредо, а также его демоническую руку. Появляется Агнус и берёт Кирие в заложники. Неро следует за ним. Между ним и Агнусом происходит бой, после которого последний отступает, забрав с собой Кирие. Неро продвигается в глубь дворца, где опять встречает Данте. В этом бою Неро проигрывает, однако Данте не убивает его. Он рассказывает Неро о Ямато и о том, какую ценность этот меч имеет для Ордена. Наконец Неро находит Спасителя — огромную статую божества, которая была создана Орденом для открытия врат. У Самой статуи он видит Санктуса. Между ними происходит бой, в котором Неро почти побеждает. Однако Санктус обманом побеждает Неро и заключает его внутри Спасителя.
В этот момент Данте из дворца пробирается в джунгли, оттуда — в замок, а из замка — обратно в Фортуну. По пути Данте уничтожает тех демонов, которых Неро обезвредил лишь на время. Забирая их души и уничтожая врата, Данте приходит в город. Войдя в зал оперы, намереваясь забрать Ямато, он побеждает и убивает Агнуса в битве выстрелом в голову. Используя Ямато, он уничтожает последние врата, за которыми кроется Спаситель. Отправив Триш на помощь остальным, Данте идёт на битву со Спасителем. Охотнику удаётся обезвредить Спасителя, сделав его слабее. Он пробивает Ямато сквозь грудь Спасителя к Неро, чтобы тот смог освободиться и уничтожить Спасителя изнутри.
Неро отправляется на поиски Санктуса. Для этого ему приходится преодолеть своеобразную систему защиты Спасителя, уничтожив большинство демонов повторно. Найдя Санктуса, Неро видит, что тот уже достаточно силён и использует клинок Спарды. В тяжёлом бою Неро побеждает Санктуса. Используя силу Ямато, Неро убивает Санктуса и освобождает Кирие. Выбравшись из Спасителя, Неро, Данте и Кирие полагали, что всё кончено. Однако Санктус слился со Спасителем. Используя свою руку, Неро навсегда уничтожает Спасителя и Санктуса. Данте забирает клинок Спарды, отдав Ямато Неро.
В финальном ролике показан офис «Devil May Cry». Леди приносит Данте выручку с его дела, которая оказывается довольно скудной. В этот момент в офис поступает звонок с новым заказом.
